massaal gebruik van Pervitin tijdens WO II

Methamfetamine, ook bekend als meth, crystal meth, methylamfetamine, N-methylamfetamine, pervetine of desoxyefedrine, is een drug, een sterk verslavende amfetamine en hoort bij de fenylethylaminefamilie ( N-methyl-O–fenylisopropylamine). Het is een lipofiel molecuul met een potente actie op het centrale zenuwstelsel. Het kan bij een licht zure pH ook in de geprotoneerde vorm aanwezig zijn (pK=9,9).

Door de verhoogde lipofilie werkt methamfetamine in vergelijking met gewone amfetamine sterker en heeft daardoor ook een sterker toxisch effect.[1][2]

Inhoud
1 Toepassingen
1.1 Medische toepassingen
1.2 Andere toepassingen
2 Geschiedenis
3 Synthese
3.1 Reductie
3.2 Condensatie
4 Chemische eigenschappen
5 Effecten
5.1 Effecten op zenuwstelsel
5.2 Effecten op het lichaam
5.2.1 Overdosis
5.2.2 Psychopathologie van de ontwenning
5.3 Effecten in de hersenen
5.4 Cellulaire mechanismen van toxiciteit
6 Biotransformatie
6.1 Omzetting in een hydrofiele/polaire stof
7 Trivia
Toepassingen
Medische toepassingen
Er zijn verschillende medische toepassingen voor dit middel. Methamfetamine wordt verkocht onder de naam Desoxyn door het Deense farmaceutische bedrijf Lundbeck voor behandeling van narcolepsie, obesitas en ADHD. Het wordt gebruikt als vermageringsmiddel (omdat het hongergevoel onderdrukt wordt) en bij extreme vormen van ADHD en ADD. Methamfetamine wordt meestal in zijn kristallijne vorm als methamfetamine hydrochloride ingenomen.

Andere toepassingen
Methamfetamine is een populaire harddrug. Het middel wordt ook gebruikt door mensen die onder grote druk toch goed willen of moeten presteren, zoals atleten, studenten of (straaljager)piloten.[bron?]

Geschiedenis
De Japanse chemicus Nagai Nagayoshi synthetiseerde methamfetamine uit efedrine in 1893. Akira Ogata was de eerste die in 1919 van fosfor en ephedrine methamfetamine in kristallijne vorm synthetiseerde.

In vroeger tijden werd het verkocht onder de naam pervetine of pervitin. Het werd geproduceerd door het Duitse farmaceutische bedrijf Temmler[3]. De grondstof efedrine werd door de Nederlandsche Cocaïnefabriek verwerkt.[4]

In de Tweede Wereldoorlog werd het middel door zowel de geallieerden als de asmogendheden gebruikt. Door het gebruik van methamfetamine konden soldaten langer doorgaan met vechten en kregen ze minder snel honger. Het middel werd als alternatief gebruikt voor alcohol, omdat alcohol tot excessen onder soldaten leidde. Hierdoor werd het middel veelvuldig verspreid onder soldaten, met als gevolg dat er 200 miljoen pillen methamfetamine in de Tweede Wereldoorlog werden gebruikt.[5] Een bekende gebruiker van het middel was Adolf Hitler, die het middel intraveneus liet inspuiten door zijn lijfarts Theodor Morell.[6] Bij de Wehrmacht stond het bekend als Panzerschokolade oftewel tankchocolade. Het werd gebruikt om bij langdurige gevechten bemanning van gepantserde wagens meer uithoudingsvermogen te geven. Voor vliegeniers was er de Fliegerschokolade. Bij geallieerde piloten werd het middel gedurende de oorlog vervangen door dextro-amfetamine, omdat methamfetamine bij hen tot agitatie leidde.[7]

Uit onderzoek van biograaf-historicus Cees Fasseur blijkt dat ook de Nederlandse Koningin Wilhelmina tijdens de oorlogsjaren regelmatig haar toevlucht zocht tot pervitine. Volgens rechtshistoricus Marcel Verburg zou haar druggebruik een verklaring zijn voor haar door de ministerraad in Londen destijds vaak als bizar en eigengereid ervaren optreden.[8]

In Japan werd het middel vlak na de Tweede Wereldoorlog verkocht onder de naam Philopon. Dit leidde tot een epidemie van verslaafden.[9]

Methamfetamine deed eind jaren 80 zijn intrede in de Verenigde Staten als harddrug. Het werd snel populair omdat het middel goedkoop is, relatief simpel te produceren, en het effect sterk is.

Synthese
Er zijn een vijftal verschillende synthesemechanismen,[10] waarvan de reductie van efedrine en de condensatie van fenylaceton de twee meest gangbare zijn.

Reductie
De reductie van efedrine was het eerste ontwikkelde synthesemechanisme en werd in 1894 door de Japanse chemicus Nagayoshi Nagai ontwikkeld.

Condensatie
De condensatie van fenylaceton met methylamine werd in 1919 door Akira Ogata ontwikkeld. Hij verkreeg voor de eerste keer methamfetamine in een kristallijne zuivere vorm. In 1921 vroeg hij voor deze syntheseweg een octrooi aan.

Chemische eigenschappen
Methamfetamine is een kleurloze vluchtige[2] lipofiele stof, die daardoor goed in staat is door de bloed-hersenbarrière te dringen en in vetweefsel te worden opgeslagen. Methamfetamine kan echter ook als wateroplosbaar ammoniumion aanwezig zijn. De aminestikstof heeft een pKa=9,9 en zal dus in licht zure oplossingen geprotoneerd aanwezig zijn en zich daardoor ook makkelijk in zure celcompartimenten zoals mitochondriën of neurotransmittervesikels ophopen.[11]

Effecten
Effecten op zenuwstelsel
Methamfetamine werkt op catecholaminerge zenuwcellen, en vooral op dopaminebevattende cellen. De stof kan op verschillende manieren de cel binnenkomen: door actief en passief transport.

Methamfetamine vormt door zijn chemische overeenkomsten met catecholamines een substraat voor retentiemechanismen. Het wordt actief door dopamineplasma-membraantransporters en vesiculaire monoaminetransporters binnen de cel getransporteerd. Dit zijn transportereiwitten die normaal voor de heropname van vrijgekomen dopamine geschikt zijn en onder andere bepalend zijn voor de dopamineconcentratie in de synapsspleet. De affiniteit van methamfetamine tot de transportereiwitten is 10 keer hoger dan voor amfetamine. Het passieve transportmechanisme is diffusie over het membraan heen.[11]

Binnen de cel gaat methamfetamine verder de organellen met inbegrip van mitochondria en vesikels in. Hier verhoogt het de pH en verandert enzymactiviteiten.[1] Van bijzonder belang is hierbij de verlaging van de MAO-activiteit in de mitochondria en inhibitie van catecholopslag in vesikels. Hierdoor wordt de neurotransmitterconcentratie in de cel verhoogd. De neurotransmitter bindt aan de naar binnen wijzende kant van de transportereiwitten en wordt in de synapsspleet getransporteerd. Het catecholamine bindt aan de postsynaptischen receptoren en oefent er zijn functie uit.[12][13]

Effecten op het lichaam
Door de verhoogde afgifte van catecholamines worden er zogenoemde vecht-vluchtreacties opgewekt. Typische effecten zijn:

Verhoging van de hartslag
Verhoging van de bloeddruk
Vernauwing van de bloedvaten
Verhoogde transpiratie
Verwijding van de luchtwegen
Vergroting van de pupillen
Daarnaast werkt het middel als een sterk afrodisiacum.

Overdosis
Methamfetaminegebruikers ontwikkelen al heel snel een grote tolerantie. Verslaafden nemen gewoonlijk een 5 tot 6 keer hogere dosis in dan de LD50 voor iemand die het voor het eerst gebruikt. Hierdoor kunnen twee ernstige situaties optreden waarbij overlijden een mogelijk gevolg is. Ten eerste dienen abstinente gebruikers dezelfde dosis die eerder in een tolerante toestand normaal was toe. Omdat ze hun tolerantie hebben verloren kan een zo hoge dosis dodelijk zijn. Verder komt het vaak voor dat nieuwe gebruikers dezelfde dosis toedienen als ervaren gebruikers. Overlijden treedt op door oncontroleerbare hyperthermie, epileptische aanvallen, hypoxie en hart- en vaatstelselcomplicaties.[1]

Psychopathologie van de ontwenning
Bij ontwenning, na vooral langdurig gebruik van hoge doseringen van methamfetamine, wordt anergie (afwezigheid van reactie) met dysforie (sombere of prikkelbare stemming) en een stoornis aan mentale energie waargenomen. Deze symptomen zijn heviger dan bij cocaïne en kunnen maanden aanhouden. Ook is psychose vaak gezien en wordt een hoge vatbaarheid voor paranoia waargenomen die jaren kan duren. Dit hangt waarschijnlijk samen met de neurotoxiciteit van de drug en de langzame herstel van het dopamine mechanisme in de hersenen.[1][14][bron?][15][16]

Effecten in de hersenen
Chronisch misbruik van methamfetamine heeft een heel sterk effect op het metabolisme in de hersenen, vooral op de pariëtale schors, de thalamus en het striatum. In de pariëtale schors wordt een verhoogd metabolisme vastgesteld, terwijl in de thalamus en het striatum het tegendeel te observeren is.[17] Dit werd ook in dierproeven bevestigd waarbij ratten chronisch aan methamfetamine werden blootgesteld[18]. De neurotransmitter dopamine speelt hierbij een belangrijke rol. Methamfetamine heeft een neurotoxisch effect op cellen van de middenhersenen, waardoor de afgifte van dopamine in het striatum wordt verlaagd en daardoor ook het metabolisme ervan[19]. Omdat de thalamus het meeste dopamine uit het striatum ontvangt, wordt ook het metabolisme in de thalamus verlaagd[20], wat uiteindelijk leidt tot een onomkeerbare verslechtering van de fijne motoriek[17]. Zelfs na drie jaar onthouding is de dopaminebinding in de nucleus caudatus en het putamen verlaagd. De reden hiervoor is echter nog niet helemaal bekend. Het zou een reflectie van neuroadaptie of neurotoxiciteit kunnen zijn. Verder zou het verbruikspatroon voor het verschil verantwoordelijk kunnen zijn.[1] Het verhoogde metabolisme in de pariëtale schors is nog niet helemaal opgehelderd, echter blijkt uit onderzoek dat gliose (een verhoogd aantal gliacellen in een beschadigd deel van het centrale zenuwstelsel) ervoor verantwoordelijk kan zijn.

Cellulaire mechanismen van toxiciteit
Er zijn twee modellen voor acute en chronische toxiciteit. Acute toxiciteit wordt bij dieren gesimuleerd met een toediening van ongeveer 4–5 mg/kg. Men vermoedt dat bij acute blootstelling aan hoge methamfetamineconcentraties dopamine in het cytoplasma wordt geoxideerd. Hierdoor verliest het dopamine zijn werking. Verder opent het mitochondrion poriën waardoor calcium uittreedt en celdood optreedt. Als methamfetamine chronisch wordt toegediend wordt met ongeveer 15 mg/kg/dag * 14 dagen wekt methamfetamine een verhoogde glutamaat-, dopamine-, calcium- en RONS-afgifte op. De apoptopische cascade begint en de cel sterft vervolgens.

Onafhankelijk van de manier hoe methamfetamine de cel binnenkomt, is de neurotoxiciteit van de productie van reactieven soortafhankelijk. Wanneer methamfetamine de cel binnenkomt en dopamine vrij zet, wordt deze geoxideerd (bij MAO of auto-oxidatie). De eruit voortkomende reactive oxygen species via H2O en NO met necrotisch celdood als gevolg. Als methamfetamine in de cel en mitochondrien diffundeert (mogelijk door zijn lipofilie) verandert het er de elektrochemisch gradiënt. Het is dus mogelijk dat methamfetamine niet alleen door de productie van radicalen de neuronen doodt maar ook door mitochondria-afhankelijke inductie van de apoptotische cascade.[1]

Biotransformatie
Om het concentreren van de stof te voorkomen wordt hij van het lichaam gebioactiveerd of gebiotransformeerd, en in een hydrofiele, makkelijk uitscheidbare stof omgezet, waardoor (in het geval van methamfetamine) uitscheiding via de nieren kan plaatsvinden.[2] De halfwaardetijd is afhankelijk van de urine-pH en bevindt zich tussen 5-6 uur en 34 uur.

De biotransformatie van methamfetamine in de mens is grotendeels opgehelderd en in-vitrostudies met hepatocyten[17] en in-vivo-onderzoek met ratten en cavia's[18] geven een adequaat model om de processen die erbij betrokken zijn te beschrijven. Detoxificatie vindt meestal in twee fasen plaats.

Omzetting in een hydrofiele/polaire stof
Methamfetamine wordt vooral door p-hydroxylering, N-demethylering en bèta-hydroxylering door het enzym Cytochroom P450 Cyp2D6[19] gebiotransformeerd, waardoor de stof zijn lipofiele eigenschappen verliest en de excretie van methamfetamine verhoogt. Daarbij blijkt dat de biotransformatie van methamfetamine in p-hydroxymethamfetamine verzadigbaar is en de halfwaardetijd met toenemende methamfetaminetoediening sterk verhoogd wordt. Verder blijkt dat methamfetamine een negatief effect op de werking van het enzym, dat bij de eerste hydroxyleringsstap betrokken is, heeft en onomkeerbare schade kan veroorzaken[17].

Er zijn nog twee andere routes, waardoor methamfetamine wordt gemetaboliseerd. Deze blijken echter in de rat een belangrijkere rol te spelen dan in de mens[18]. In de tweede pathway wordt methamfetamine in amfetamine en vervolgens in norefedrine, wat heel sterk op efedrine lijkt, en ten slotte ook in p-hydroxynorefedrine omgezet.

De derde pathway resulteert in het omzetten van methamfetamine in benzoëzuur. Daarbij wordt fenylaceton als intermediair gevormd.

Trivia
Volgens rechtshistoricus Marcel Verburg gebruikte koningin Wilhelmina tijdens de Tweede Wereldoorlog pervetine. In het boek Geschiedenis van het Ministerie van Justitie 1940-1945 legt de historicus een verband tussen haar drugsgebruik en het handelen van de vorstin.[21] Wilhelmina werd tijdens de oorlog gezien als een sterke en krachtige koningin, die via Radio Oranje het volk moed probeerde in te spreken. Voor de regering in ballingschap was de vorstin daarentegen een ramp, oordeelt Verburg. In zijn boek beschrijft hij hoe Wilhelmina de ministers tijdens de ministerraad volledig uitkaffert. Dat komt, volgens de auteur, mogelijk door bijwerkingen van haar drugsgebruik. De koningin zou door de verdovende middelen vreemde beslissingen hebben genomen, of soms juist beslissingen uitgesteld hebben.

In de oorlog werd pervetine soms gebruikt door soldaten om vermoeidheid tegen te gaan. Ook voor pijnbestrijding werd het middel vrij algemeen ingezet.


Bronnen, noten en/of referenties
(en) Davidson C, Gow AJ, Lee TH, Ellinwood EH. (augustus 2001). Methamphetamine neurotoxicity: necrotic and apoptotic mechanisms and relevance to human abuse and treatment. (pdf). Brain research. Brain research reviews 36 (1): 1-22 . PMID: 11516769. DOI: 10.1016/S0165-0173(01)00054-6. Gearchiveerd van origineel op 2016-06-17. Geraadpleegd op 2016-06-16.
(en) European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (EMCDDA), Methamphetamine drug profile. EMCDDA Drug profiles. EMCDDA Gearchiveerd op 2016-04-15. Geraadpleegd op 2016-06-16
(en) Robert N. Proctor: The Nazi War on Cancer , Princeton University Press, 2000. ISBN 0-691-07051-2 p. 154-155
(en) Bosman, H.H. (2012), The history of the Nederlandsche Cocaïne Fabriek and its successors as manufacturers of narcotic drugs, analysed from an international perspective, Foot & Playsted Pty. Ltd., Launceston, ISBN 978-0-9872751-2-7 (Volume 1) en ISBN 978-0-9872751-3-4 (Volume 2)
(nl) Nico, Cardone, Nazi's slikten 200 miljoen dosissen Chrystal Meth. Knack (2011-04-14) Gearchiveerd op 2016-06-18. Geraadpleegd op 2016-06-16
(en) Doyle D (februari 2005). Adolf Hitler's medical care (pdf). J R Coll Physicians Edinb 35 (1): 75–82 . ISSN:0953-0932. PMID: 15825245. Geraadpleegd op 2016-06-16.
(en) Emonson, DL; Vanderbeek, RD (1995). "The use of amphetamines in U.S. Air Force tactical operations during Desert Shield and Storm.". Aviation, space, and environmental medicine 66 (3): 260–3
(nl) Vanessa Lamsvelt; Mirjam Keunen, Drugsgebruik Wilhelmina had invloed op regeerstijl. EenVandaag (2016-06-15). Geraadpleegd op 2016-06-16
(en) Tamura M, Japan: stimulant epidemics past and present pp. 83-93. United Nations Office on Drugs and Crime (UNODC) (1989-01-01) Gearchiveerd op 2008-10-11. Geraadpleegd op 2016-06-18
(en) Cho AK (1990-08-10). Ice: a new dosage form of an old drug. Science 249 (4969): 631-634 . ISSN:0036-8075. PMID: 17831955. DOI: 10.1126/science.249.4969.631.
(en) Sulzer D, Sonders MS, Poulsen NW, Galli A (april 2005). Mechanisms of neurotransmitter release by amphetamines: a review (pdf). Prog Neurobiol 75 (6): 406-433 . ISSN:0301-0082. PMID: 15955613. DOI: 10.1016/j.pneurobio.2005.04.003. Gearchiveerd van origineel op 2016-06-19. Geraadpleegd op 2016-06-18.
(en) Kuczenski, R (pp. 31-61) in (en) , Stimulants: Neurochemical, Behavioral and Clinical Perspectives, Raven Press, New York, 1983, p. 360 p.. Geraadpleegd op 2009-04-01.
(en) M. W. Fishman, in Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H. Y.Meltzer, Ed. (Raven, New York, 1987), pp. 1543-1553; L. M. Gunne, in Drug Addiction II: Amphetamine, Psychotogen and Marihuana Dependence, W. R. Martin, Ed.(Springer-Verlag, Berlin, 1977), pp. 247-266.
azarius.nl, METAMFETAMINE, geraadpleeg 17 maart 2018
Akutbehandlung „Amphetaminartige Substanzen =ATS“ „Niedrigschwelliger“ Methamphetaminentzug, Ramon Rodler, Angelika Schmidt, Janina Schmüser, Jörg Abt, Roland Härtel-Petri; slide 135-139
Crystal meth withdrawal - Not like heroin, but not easy, Adi Jaffe, May 23, 2010
(en) Kanamori T1, Tsujikawa K, Ohmae Y, Iwata YT, Inoue H, Kishi T, Nakahama T, Inouye Y (2005-03-10). A study of the metabolism of methamphetamine and 4-bromo-2,5,-dimethoxzphenethylamine (2C-B) in isolated rat hepatocytes. Forensic Sci Int 148 (2-3): 131-137 . ISSN:0379-0738. PMID: 15639607. DOI: 10.1016/j.forsciint.2004.04.084. Gearchiveerd van origineel op 2016-06-19. Geraadpleegd op 2016-06-19.
J. Caldwell, L.G. Dring, R.T. Williams, Metabolism of [14C]methamphetamine in man, the guinea pig and the rat, Biochem. J. 129 (1972) 11-22
M. Dostalek, J. Jurica, J. Pistovcakova, M. Hanesova, J. Tomandl, I. Linhart, A. Sulcova, Effect of methamphetamine on cytochrome P450 activity, Xenobiotica 37 (2007) 1355-1366
J. Scheel-Krüger, Dopamine-GABA interactions: evidence that GABA transmits, modulates and mediates dopaminergic functions in the basal ganglia and the limbic system, Acta Neurol Scand 73 (1986) 9-49
[1]